Микамин, 50 мг, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 1 шт.

Лиофилизированная масса белого цвета.

Микафунгин неконкурентно ингибирует синтез 1,3-β-D-глюкана, важного компонента клеточной стенки грибов. 1,3-β-D-глюкан отсутствует в клетках млекопитающих. Микафунгин обладает фунгицидной активностью в отношении грибов рода Candida spp. и оказывает выраженное фунгистатическое действие против Aspergillus spp.

Спектр активности

Микафунгин in vitro активен в отношении различных видов грибов Candida spp., в т.ч. Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida kefyr, Candida parapsilosis, Candida guilliermondii, Candida lusitaniae, и Aspergillus spp., в т.ч. Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus versicolor, а также диморфных грибов (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis). Препарат in vitro неактивен против Cryptococcus spp., Pseudallescheria spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Trichosporon spp., Zygomycetes spp. Вероятность развития вторичной резистентности к препарату является очень низкой.

Минимальная ингибирующая концентрация для грибов рода Candida представлена в таблице 1.

Таблица 1

Препарат вводят в/в. В диапазоне суточных доз 12,5–200 мг и 3–8 мг/кг микафунгин характеризуется линейной фармакокинетикой. Нет данных о системной кумуляции препарата при повторном введении, C_ss устанавливается в течение 4–5 дней с начала применения.

Распределение

После в/в введения концентрация микафунгина биэкспоненциально снижается. Микафунгин быстро распределяется в тканях. В системном кровотоке микафунгин активно связывается с белками плазмы (>99%), главным образом с альбумином. Связывание с альбумином остается стабильным в диапазоне концентраций 10–100 мкг/мл. V_ss — 18–19 л.

Метаболизм

Микафунгин циркулирует в системном кровотоке преимущественно в неизмененном виде. Было показано, что микафунгин метаболизируется с образованием нескольких соединений; из них М1 (катехоловая форма), М2 (метоксипроизводное М1) и М5 (образуется в результате гидроксилирования боковой цепи) производные микафунгина определяются в небольших количествах в системном кровотоке. Метаболиты не оказывают существенное влияние на эффективность микафунгина.

Несмотря на то что in vitro микафунгин может метаболизироваться изоферментами CYP3A, гидроксилирование при участии изоферментов CYP3A не является основным путем метаболизма препарата in vivo.

Элиминация и экскреция

T_1/2 — 10–17 ч, не меняется в диапазоне доз до 8 мг/кг после однократного и повторных введений препарата. Общий клиренс у здоровых добровольцев и взрослых пациентов как при однократном, так и при повторных введениях составил 0,15–0,3 мл/мин/кг и не зависел от дозы. Через 28 дней после однократного введения 25 мг ¹⁴С-микафунгина здоровым добровольцам 11,6% радиоактивной метки обнаруживали в моче и 71% — в фекалиях, что свидетельствует о преимущественно непочечной элиминации микафунгина. Метаболиты М1 и М2 обнаруживались в плазме в следовых концентрациях, а метаболит М5 составил 6,5% от исходного соединения.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Дети. У детей AUC пропорциональна дозе препарата в диапазоне 0,5–4 мг/кг. Клиренс зависит от возраста: средние величины клиренса у детей младшего возраста (2–11 лет) примерно в 1,3 раза выше, чем у детей старшего возраста (12–17 лет) и взрослых. Средний клиренс у недоношенных новорожденных (около 26 нед) примерно в 5 раз больше, чем у взрослых.

Пожилые пациенты. При инфузионном введении 50 мг микафунгина в течение  1 ч фармакокинетические параметры у лиц пожилого возраста (66–78 лет) существенно не отличались от таковых у молодых (20–24 года).

Пациенты с нарушенной функцией печени. В исследовании, проводившемся с участием 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (индекс Чайлд-Пью 7–9), фармакокинетика микафунгина незначительно отличалась от фармакокинетики у 8 здоровых добровольцев. В исследовании, проводившемся с участием 8 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (индекс Чайлд-Пью 10–12), наблюдалась сниженная концентрация микафунгина в плазме и повышенная концентрация в плазме гидроксида метаболита (М5) по сравнению с данными, полученными у 8 здоровых добровольцев.

Пациенты с почечной дисфункцией. Тяжелая почечная недостаточность (клубочковая фильтрация <30 мл/мин) не оказывала существенное влияние на фармакокинетику микафунгина.

Пол/раса. Пол и раса не оказывали существенное влияние на фармакокинетические параметры микафунгина.

Взрослые, в т.ч. пожилые, и подростки ≥16 лет:

лечение инвазивного кандидоза;

лечение кандидоза пищевода у пациентов, которым требуется в/в применение противогрибковых препаратов;

профилактика кандидоза у пациентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток или больных, у которых предполагается нейтропения (количество нейтрофилов <500/мкл) в течение 10 дней и более.

Дети, в т.ч. новорожденные, и подростки <16 лет:

лечение инвазивного кандидоза;

профилактика кандидоза у пациентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток или больных, у которых предполагается нейтропения (количество нейтрофилов <500/мкл) в течение 10 дней и более.

В/в.

Режим дозирования препарата Микамин^® с учетом показаний, возраста и массы тела пациента представлен в таблицах 2 и 3.

Таблица 2

Режим дозирования препарата Микамин^® у взрослых, в т.ч. пожилых, и подростков ≥16 лет

* При отсутствии положительной клинической динамики или персистенции возбудителя доза может быть увеличена до 200 мг/день для пациентов массой тела >40 кг или до 4 мг/кг/день для пациентов массой тела ≤40 кг.

Таблица 3

Режим дозирования препарата Микамин^® у детей и подростков <16 лет

* При отсутствии положительной клинической динамики или персистенции возбудителя доза может быть увеличена до 200 мг/день для пациентов массой тела >40 кг или до 4 мг/кг/день для пациентов массой тела ≤40 кг.

Лечение инвазивного кандидоза по продолжительности должно составлять не менее 14 дней. Противогрибковое лечение следует продолжать в течение по меньшей мере 1 нед после получения двух последовательных отрицательных результатов исследования крови и исчезновения клинических признаков кандидоза.

Для лечения кандидоза пищевода Микамин^® следует применять по меньшей мере в течение 1 нед после разрешения клинических признаков.

Для профилактики кандидоза Микамин^® следует применять по меньшей мере в течение 1 нед после восстановления уровня нейтрофилов. Опыт профилактического применения препарата Микамин^® у детей младше 2 лет ограничен.

Режим дозирования у отдельных категорий пациентов

При легкой и средней степени тяжести нарушениях функции печени коррекция режима дозирования препарата не требуется. В настоящее время недостаточно данных о применении препарата Микамин^® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому использовать его у данной категории пациентов не рекомендуется. При почечной недостаточности режим дозирования не меняется. Раствор препарата Микамин^® для инфузии готовят при комнатной температуре с соблюдением правил асептики следующим образом.

1. Пластиковый колпачок необходимо снять с флакона, а пробку дезинфицировать спиртом.

2. 5 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инфузий или 5% раствора декстрозы, отбираемых из флакона/пакета на 100 мл, следует медленно ввести в каждый флакон с порошком по внутренней стенке. При приготовлении раствора свести к минимуму количество образующейся пены. Необходимо использовать указанное в таблице 4 количество флаконов препарата Микамин^®, чтобы получить необходимую для инфузии дозу препарата в мг (см. ниже).

3. Флакон следует поворачивать осторожно. Не встряхивать. Порошок должен раствориться полностью. Концентрат следует использовать немедленно. Флакон предназначен для однократного применения. Неиспользованный раствор следует выбросить.

4. Полученный концентрат забирают из флакона и перемещают во флакон/пакет с инфузионным раствором, из которых он был первоначально взят (см. п. 2). Приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. Он остается стабильным до 96 ч при температуре 25 °C при условии защиты от света и приготовлении в соответствии с приведенным выше описанием.

5. Флакон/пакет для инфузий следует осторожно перевернуть, но не взбалтывать, чтобы избежать образования пены. Нельзя использовать раствор, если он мутный или содержит осадок.

6. Флакон/пакет, содержащий приготовленный раствор для инфузий, следует поместить в закрывающийся непрозрачный мешок с целью защиты от света.

Таблица 4

Приготовление раствора для инфузий

После приготовления раствора его следует вводить в/в, капельно в течение 1 ч. Более быстрая инфузия может увеличивать риск гистаминопосредованных реакций.

Восстановленный раствор во флаконе

Химическая и физическая стабильность сохраняются до 48 ч при 25 °C, если в качестве растворителя используется 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор декстрозы.

Готовый раствор для инфузий

Химическая и физическая стабильность сохраняется до 96 ч при 25 °C, если обеспечивается защита от света, а в качестве растворителя используется 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор декстрозы. Микамин^® не содержит консервантов. Приготовленные растворы следует использовать немедленно. В норме время хранения не должно превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °C.

Клинического опыта применения препарата у беременных нет. В исследованиях на животных отмечалось проникновение микафунгина через плацентарный барьер, а также репродуктивная токсичность. Поэтому Микамин^® следует применять во время беременности, только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Неизвестно, проникает ли микафунгин в грудное молоко. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или о продолжении/прекращении лечения препаратом Микамин^® следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения препаратом Микамин^® для матери.

В исследованиях на животных отмечались токсические эффекты в отношении тестикул. Микафунгин может оказывать потенциальное влияние на репродуктивный потенциал мужчин.

Гиперчувствительность к активному веществу, к другим эхинокандинам или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость (непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция).

С осторожностью: тяжелые нарушения функции печени; хронические заболевания печени (фиброз печени, цирроз печени, вирусный гепатит, неонатальные заболевания печени или врожденные дефекты ферментов); сопутствующая гепатотоксическая и/или генотоксическая терапия; детский возраст (особенно до 1 года); почечная недостаточность; одновременное применение с сиролимусом, нифедипином, итраконазолом и амфотерицином В.

При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий.

Нежелательные реакции по разным органам и системам с указанием частоты приведены ниже: часто (1/100–<1/10); нечасто (≥1/1000–<1/100); редко (≥1/10000–1/1000); частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения, нейтропения, анемия; нечасто — панцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия, гипоальбуминемия; редко — гемолитическая анемия, гемолиз; частота неизвестна — диссеминированное внутрисосудистое свертывание.

Со стороны иммунной системы: нечасто — анафилактические/анафилактоидные реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия; нечасто — гипонатриемия, гиперкалиемия, гипофосфатемия, анорексия.

Нарушения психики: нечасто — бессонница, тревожность, нарушение сознания.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — сонливость, тремор, головокружение, извращение вкуса, гипергидроз.

Со стороны сердца: нечасто — тахикардия, учащенное сердцебиение, брадикардия.

Со стороны сосудов: часто — флебит (преимущественно у ВИЧ-инфицированных пациентов с периферическими катетерами); нечасто — артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, гиперемия; частота неизвестна — шок.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе; нечасто — диспепсия, запоры.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности ЩФ, АЛТ, АСТ, билирубина в сыворотке крови (включая гипербилирубинемию), изменение функциональных печеночных тестов; нечасто — печеночная недостаточность, повышение активности ГГТП, желтуха, холестаз, гепатомегалия, гепатит; частота неизвестна — гепатоцеллюлярные поражения, в т.ч. случаи летального исхода.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь; нечасто — крапивница, зуд, эритема; частота неизвестна — токсические высыпания на коже, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — повышение концентрации креатинина, мочевины в сыворотке крови, прогрессирование почечной недостаточности; частота неизвестна — нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — гипертермия, озноб; нечасто — образование тромба, боль в месте инъекции, воспаление в месте инфузии, периферический отек.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение активности лактатдегидрогеназы в сыворотке крови.

Педиатрические пациенты

Частота некоторых нежелательных реакций, перечисленных ниже, у детей была выше, чем у взрослых. Кроме того, у детей до 1 года в два раза чаще, чем у детей старшего возраста, выявляли увеличение активности АЛТ, АСТ, ЩФ.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — тромбоцитопения.

Со стороны сердца: часто — тахикардия.

Со стороны сосудов: часто — артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гипербилирубинемия, гепатомегалия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — острая почечная недостаточность, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови.

Нет данных о передозировке микафунгина.

Лечение: в случае возможной передозировки следует применять общие поддерживающие меры и симптоматическое лечение. Микафунгин характеризуется высокой степенью связывания с белками и не выводится при диализе.

Микафунгин обладает низким потенциалом взаимодействий с ЛС, которые метаболизируются с участием фермента CYP3A.

Микамин^® нельзя смешивать или вводить пациентам одновременно с другими фармацевтическими продуктами, за исключением 0,9% раствора хлорида натрия и 5% раствора декстрозы.

При одновременном применении микафунгина с такими препаратами, как микофенолата мофетил, циклоспорин, такролимус, преднизолон, сиролимус, нифедипин, флуконазол, ритонавир, рифампицин, итраконазол, вориконазол и амфотерицин B, коррекция режима дозирования микафунгина не требуется.

При использовании микафунгина AUC итраконазола, сиролимуса и нифедипина незначительно увеличивалась — на 22, 21 и 18% соответственно. Совместное применение микафунгина и амфотерицина В дезоксихолата ассоциировалось с 30% повышением экспозиции амфотерицина В дезоксихолата. Поскольку это может иметь клиническое значение, к такому совместному применению следует прибегать только в том случае, если польза явно превышает риск, с тщательным контролем токсичности амфотерицина В дезоксихолата.

Пациентам, получающим сиролимус, нифедипин или итраконазол в комбинации с препаратом Микамин^®, необходим мониторинг с целью выявления токсического действия сиролимуса, нифедипина или итраконазола и, при необходимости, снижения дозы указанных препаратов.

При введении микафунгина возможны анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок. При их возникновении необходимо прекратить инфузию микафунгина и назначить необходимое лечение.

При применении микафунгина возможно появление эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Если у пациентов развивается сыпь, их следует тщательно контролировать и прекратить прием микафунгина в случае ее прогрессирования.

В редких случаях у пациентов на фоне лечения микафунгином наблюдались гемолиз, включая острый внутрисосудистый гемолиз, и гемолитическая анемия.

При появлении клинических или лабораторных признаков гемолиза, следует обеспечить тщательный мониторинг состояния пациента и оценить соотношение риска и пользы продолжения лечения.

При использовании микафунгина отмечено изменение функции почек, в т.ч. развитие почечной недостаточности, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

Применение микафунгина может сопровождаться значительным ухудшением функции печени (увеличение активности АЛТ, АСТ или общего билирубина, более чем в 3 раза превышающее ВГН) как у здоровых добровольцев, так и у пациентов. В отдельных случаях отмечали более тяжелую дисфункцию печени (гепатит или печеночная недостаточность с летальным исходом). У пациентов в возрасте до 2 лет увеличен риск гепатотоксичности. У крыс при применении препарата в течение >3 мес наблюдалось появление локальных очагов измененных гепатоцитов и формирование печеночно-клеточных опухолей. Значимость этого факта для клинического применения препарата у пациентов не установлена. В процессе лечения микафунгином необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции печени. Для того, чтобы свести к минимуму риск адаптивной регенерации и, как следствие, возможного последующего образования опухолей печени, при значительном или персистирующем повышении активности АЛТ, АСТ рекомендуется отмена препарата. Лечение микафунгином следует проводить, тщательно взвешивая соотношение риска и пользы, особенно у пациентов с тяжелым нарушением функции печени или хроническими заболеваниями печени, которые представляют собой предопухолевые состояния, такие как выраженный фиброз печени, цирроз, вирусный гепатит, болезни печени у новорожденных или врожденные ферментопатии, а также в случае одновременного применения препаратов, оказывающих гепатотоксическое и/или генотоксическое действие.

Частота некоторых побочных реакций была выше у детей, чем у взрослых пациентов. У детей до 1 года примерно в два раза отмечалось увеличение активности АЛТ, АСТ и ЩФ, чем у детей старше 1 года. Наиболее вероятной причиной этих различий было разное исходное состояние детей до 1 года в клинических исследованиях по сравнению с детьми более старшего возраста и взрослыми больными. На момент включения в исследование доля больных с нейтропенией, после аллогенной трансплантации костного мозга, а также со злокачественными гематологическими образованиями среди детей (соответственно 40,2, 29,4 и 29,1%), была в несколько раз выше, чем среди взрослых (соответственно 7,3, 13,4 и 8,7%).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. Никаких исследований по оценке влияния микафунгина на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось. Однако возможно возникновение нежелательных реакций, которые могут отрицательно повлиять на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 50 мг и 100 мг. По 52,5 или 106 мг микафунгина (в виде микафунгина натрия) во флаконе из бесцветного стекла (тип I), укупоренном пробкой, колпачком из алюминия/полипропилена и упаковочной термоусадочнорй пленкой. По 1 фл. в картонной пачке.

По рецепту.

Астеллас Тояма Ко. Лтд., Такаока плант 30 Тойдесакае-мачи, Такаока сити, Тояма 939-1118, Япония.

Фасовщик (первичная упаковка): Астеллас Тояма Ко. Лтд., Такаока плант 30 Тойдесакае-мачи, Такаока сити, Тояма 939-1118, Япония.

Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка): Астеллас Ирланд Ко. Лтд., Киллорглин, округ Керри, Ирландия

или ЗАО «ОРТАТ», 157092, Россия, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкр. Харитоново; тел./факс: (4942) 650-806.

Выпускающий контроль качества: Астеллас Ирланд Ко. Лтд., Киллорглин, округ Керри, Ирландия

или ЗАО «ОРТАТ», 157092, Россия, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкр. Харитоново; тел./факс: (4942) 650-806.

Владелец регистрационного удостоверения: Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды.

Претензии по качеству направлять по адресу представительства Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды, в Москве:

109147, Москва, ул. Марксистская, 16, «Мосаларко Плаза-1» бизнес-центр, эт. 3.

Тел.: (495) 737-07-55, 737-07-56; факс: (495) 737-07-67.